The oncolytic rodent protoparvoviruses (PVs) minute virus of mice (MVMp) and H-1 parvovirus (H-1PV) are promising cancer viro-immunotherapy candidates capable of both exhibiting direct oncolytic activities and inducing anticancer immune responses (AIRs). Type-I interferon (IFN) production is instrumental for the activation of an efficient AIR. The present study aims at characterizing the molecular mechanisms underlying PV modulation of IFN induction in host cells. MVMp and H-1PV triggered IFN production in semi-permissive normal mouse embryonic fibroblasts (MEFs) and human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), but not in permissive transformed/tumor cells. IFN production triggered by MVMp in primary MEFs required PV replication and was independent of the pattern recognition receptors (PRRs) Toll-like (TLR) and RIG-like (RLR) receptors. PV infection of (semi-)permissive cells, whether transformed or not, led to nuclear translocation of the transcription factors NFĸB and IRF3, hallmarks of PRR signaling activation. Further evidence showed that PV replication in (semi-)permissive cells resulted in nuclear accumulation of dsRNAs capable of activating mitochondrial antiviral signaling (MAVS)-dependent cytosolic RLR signaling upon transfection into naïve cells. This PRR signaling was aborted in PV-infected neoplastic cells, in which no IFN production was detected. Furthermore, MEF immortalization was sufficient to strongly reduce PV-induced IFN production. Pre-infection of transformed/tumor but not of normal cells with MVMp or H-1PV prevented IFN production by classical RLR ligands. Altogether, our data indicate that natural rodent PVs regulate the antiviral innate immune machinery in infected host cells through a complex mechanism. In particular, while rodent PV replication in (semi-)permissive cells engages a TLR-/RLR-independent PRR pathway, in transformed/tumor cells this process is arrested prior to IFN production. This virus-triggered evasion mechanism involves a viral factor(s), which exert(s) an inhibitory action on IFN production, particularly in transformed/tumor cells. These findings pave the way for the development of second-generation PVs that are defective in this evasion mechanism and therefore endowed with increased immunostimulatory potential through their ability to induce IFN production in infected tumor cells.

中文翻译：

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溶瘤啮齿动物原细小病毒在转化细胞中逃避 TLR 和 RLR 独立的抗病毒反应

小鼠的溶瘤啮齿动物原细小病毒 (PVs) 微小病毒 (MVMp) 和 H-1 细小病毒 (H-1PV) 是有前途的癌症病毒免疫治疗候选药物，能够表现出直接的溶瘤活性并诱导抗癌免疫反应 (AIRs)。I 型干扰素 (IFN) 的产生有助于激活有效的 AIR。本研究旨在表征 PV 调制宿主细胞中 IFN 诱导的分子机制。MVMp 和 H-1PV 在半允许的正常小鼠胚胎成纤维细胞 (MEF) 和人外周血单核细胞 (PBMC) 中触发 IFN 产生，但在允许的转化/肿瘤细胞中没有。由 MVMp 在初级 MEF 中触发的 IFN 产生需要 PV 复制，并且独立于模式识别受体 (PRR) Toll 样 (TLR) 和 RIG 样 (RLR) 受体。（半）允许细胞的 PV 感染，无论是否转化，都会导致转录因子 NFĸB 和 IRF3 的核转位，这是 PRR 信号激活的标志。进一步的证据表明，（半）允许细胞中的 PV 复制导致 dsRNA 的核积累，这些 dsRNA 能够在转染到幼稚细胞后激活线粒体抗病毒信号（MAVS）依赖性细胞溶质 RLR 信号。这种 PRR 信号在 PV 感染的肿瘤细胞中中止，其中未检测到 IFN 产生。此外，MEF 永生化足以强烈减少 PV 诱导的 IFN 产生。用 MVMp 或 H-1PV 预感染转化/肿瘤而非正常细胞会阻止经典 RLR 配体产生 IFN。共，我们的数据表明，天然啮齿动物 PV 通过复杂的机制调节受感染宿主细胞中的抗病毒先天免疫机制。特别是，虽然（半）允许细胞中的啮齿动物 PV 复制涉及 TLR-/RLR 独立的 PRR 通路，但在转化/肿瘤细胞中，该过程在 IFN 产生之前被阻止。这种病毒触发的逃避机制涉及一种病毒因子，它对 IFN 的产生产生抑制作用，特别是在转化细胞/肿瘤细胞中。这些发现为开发在这种逃避机制中存在缺陷的第二代 PV 铺平了道路，因此通过它们在受感染的肿瘤细胞中诱导 IFN 产生的能力而赋予了增强的免疫刺激潜力。虽然（半）允许细胞中的啮齿动物 PV 复制涉及 TLR-/RLR 独立的 PRR 通路，但在转化/肿瘤细胞中，该过程在 IFN 产生之前被阻止。这种病毒触发的逃避机制涉及一种病毒因子，它对 IFN 的产生产生抑制作用，特别是在转化细胞/肿瘤细胞中。这些发现为开发在这种逃避机制中存在缺陷的第二代 PV 铺平了道路，因此通过它们在受感染的肿瘤细胞中诱导 IFN 产生的能力而赋予了增强的免疫刺激潜力。虽然（半）允许细胞中的啮齿动物 PV 复制涉及 TLR-/RLR 独立的 PRR 通路，但在转化/肿瘤细胞中，该过程在 IFN 产生之前被阻止。这种病毒触发的逃避机制涉及一种病毒因子，它对 IFN 的产生产生抑制作用，特别是在转化细胞/肿瘤细胞中。这些发现为开发在这种逃避机制中存在缺陷的第二代 PV 铺平了道路，因此通过它们在受感染的肿瘤细胞中诱导 IFN 产生的能力而赋予了增强的免疫刺激潜力。特别是在转化/肿瘤细胞中。这些发现为开发在这种逃避机制中存在缺陷的第二代 PV 铺平了道路，因此通过它们在受感染的肿瘤细胞中诱导 IFN 产生的能力而赋予了增强的免疫刺激潜力。特别是在转化/肿瘤细胞中。这些发现为开发在这种逃避机制中存在缺陷的第二代 PV 铺平了道路，因此通过它们在受感染的肿瘤细胞中诱导 IFN 产生的能力而赋予了增强的免疫刺激潜力。