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Discovery of Highly Selective PARP7 Inhibitors with a Novel Scaffold for Cancer Immunotherapy
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-12-07 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01764
Hongfeng Gu 1, 2 , Wenxin Yan 2 , Jieping Yang 2 , Beibei Liu 2 , Xiaolin Zhao 2 , Hongxia Wang 2 , Wenbo Xu 2 , Chenghao Wang 2 , Yang Chen 2 , Qiuyi Dong 2 , Qihua Zhu 2 , Yungen Xu 1, 2 , Yi Zou 2
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-12-07 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01764
Hongfeng Gu 1, 2 , Wenxin Yan 2 , Jieping Yang 2 , Beibei Liu 2 , Xiaolin Zhao 2 , Hongxia Wang 2 , Wenbo Xu 2 , Chenghao Wang 2 , Yang Chen 2 , Qiuyi Dong 2 , Qihua Zhu 2 , Yungen Xu 1, 2 , Yi Zou 2
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PARP7 plays a crucial role in cancer immunity. The inhibition of PARP7 has shown potential in boosting the immune response against cancer, making it an attractive target for cancer immunotherapy. Herein, we employed a rigid constraint strategy (reduction in molecular flexibility) to design and synthesize a series of novel indazole-7-carboxamide derivatives based on the structure of RBN-2397. Among these derivatives, (S)-XY-05 was identified as the most promising PARP7 inhibitor (IC50: 4.5 nM). Additionally, (S)-XY-05 showed enhanced selectivity toward PARP7 and improved pharmacokinetic properties (oral bioavailability: 94.60%) compared with RBN-2397 (oral bioavailability: 25.67%). In the CT26 syngeneic mouse model, monotherapy with (S)-XY-05 displayed a strong antitumor effect (TGI: 83%) by activating T-cell-mediated immunity within the tumor microenvironment. Collectively, we confirmed that (S)-XY-05 has profound effects on tumor immunity, which paves the way for future studies of PARP7 inhibitors that could be utilized in cancer immunotherapy.
中文翻译：
发现具有用于癌症免疫治疗的新型支架的高选择性 PARP7 抑制剂
PARP7 在癌症免疫中发挥着至关重要的作用。 PARP7 的抑制已显示出增强针对癌症的免疫反应的潜力，使其成为癌症免疫治疗的有吸引力的靶标。在此，我们基于RBN-2397的结构，采用刚性约束策略（降低分子柔性）设计并合成了一系列新型吲唑-7-甲酰胺衍生物。在这些衍生物中， ( S )-XY-05被认为是最有前途的 PARP7 抑制剂（IC 50 ：4.5 nM）。此外，与 RBN-2397（口服生物利用度：25.67%）相比， （ S ）-XY-05对 PARP7 的选择性增强，药代动力学特性改善（口服生物利用度：94.60%）。在 CT26 同系小鼠模型中， ( S )-XY-05单一疗法通过激活肿瘤微环境中 T 细胞介导的免疫而显示出强大的抗肿瘤作用（TGI：83%）。总的来说，我们证实( S )-XY-05对肿瘤免疫具有深远的影响，这为未来研究可用于癌症免疫治疗的 PARP7 抑制剂铺平了道路。
更新日期：2023-12-07
中文翻译：
发现具有用于癌症免疫治疗的新型支架的高选择性 PARP7 抑制剂
PARP7 在癌症免疫中发挥着至关重要的作用。 PARP7 的抑制已显示出增强针对癌症的免疫反应的潜力，使其成为癌症免疫治疗的有吸引力的靶标。在此，我们基于RBN-2397的结构，采用刚性约束策略（降低分子柔性）设计并合成了一系列新型吲唑-7-甲酰胺衍生物。在这些衍生物中， ( S )-XY-05被认为是最有前途的 PARP7 抑制剂（IC 50 ：4.5 nM）。此外，与 RBN-2397（口服生物利用度：25.67%）相比， （ S ）-XY-05对 PARP7 的选择性增强，药代动力学特性改善（口服生物利用度：94.60%）。在 CT26 同系小鼠模型中， ( S )-XY-05单一疗法通过激活肿瘤微环境中 T 细胞介导的免疫而显示出强大的抗肿瘤作用（TGI：83%）。总的来说，我们证实( S )-XY-05对肿瘤免疫具有深远的影响，这为未来研究可用于癌症免疫治疗的 PARP7 抑制剂铺平了道路。
京公网安备 11010802027423号